Il liceo classico da solo non poteva rispondere ai molteplici bisogni di una popolazione, dedita in gran parte al commercio e all'industria, attratta più dagli studi scientifici che da quelli classici. Si ritenne quindi più opportuna che la istituzione di una Sezione d'agrimensura presso l'Istituto Tecnico, la creazione del Regio Liceo Scientifico, dichiarando di assumere a carico della Provincia la spesa relativa. Il Regio Liceo Scientifico s'intitolò al nome di "Paolo Giovio" e incominciò a funzionare con l'anno scolastico 1923-1924. Fu collocato in uno stabile preso in affitto dalla locale Congregazione di Carità, occupando nel primo anno un ristretto numero di aule (sei in tutto), al cui arredamento concorsero, oltre l'Amministrazione Provinciale, il Comune di Como ed il Regio Istituto Tecnico.
All'inizio del seguente anno scolastico 1924-1925, essendosi potuta occupare anche l'ala sinistra dello stabile, furono eseguiti i necessari lavori d'adattamento; e così il Liceo potè disporre del numero di locali necessario al suo quasi totale funzionamento; e furono fondati i gabinetti di fisica, di scienze naturali e geografia e la scuola di disegno.
L'attuale edificio, iniziato nel 1926, fu completato nel 1930, e in origine costituiva il grande complesso della maternità e del Bretrofilo (orfanotrofio). Nel 1950 il liceo scientifico P.Giovio fu ampliato in quanto l'edificio era ormai divenuto insufficiente sia per l'aumentato numero d'iscritti (200), sia per la necessità di nuovi e più ampi locali per laboratori ed esercitazione. L'ampliamento fu raggiunto mediante il sovralzo dell'intero fabbricato, allora costituito dal solo piano terreno, cui si accompagò la radicale sistemazione di tutti i locali. La spesa occorsa, ammontante a ben 33.000.000 circa, dice con quale impegno l'ammministrazione abbia affrontato e risolto il problema, fornendo all'istituto i mezzi necessari per un ordinato svolgimento dell'attività scolastica. I lavori furono inaugurati con solenni cerimonie alla presenza delle più alte Autorità della Provincia, il 26 ottobre 1952.
Grazie all'introduzione nella scuola di studenti provenienti da tutti i ceti sociali, il liceo fu una delle scuole più attive durante la contestazione studentesca del '68.
Dal '75 l'edificio è sede del Liceo qui trasferito, per i motivi già citati, dalla precedente sede di Via Iacopo Mezia.
Sul finire degli anni '60, il Liceo Scientifico fu la scuola superiore che ebbe a risentire maggiormente della scolarizzazione di massa, tanto che nel giro di pochi anni le sezioni passarono da tre a nove.